近期，贵州大学药学院汪达伟团队在医学1区Top期刊Theranostics（IF=13.3）上发表了一篇题为“Liquid metal gallium pharmaceuticals（镓基液态金属药物）”的文章，系统地描述了镓基药物的典型特征、基本药物活性、代表性药物制剂和实际应用，旨在激发药物发现和进一步研究的创新概念。论文通讯作者为中科院理化技术研究所刘静研究员和饶伟研究员以及贵州大学汪达伟老师(DOI:10.7150/thno.116184)。
自从顺铂、金诺芬及其衍生物的成功问世，“金属药物”的概念逐渐受到强调。而液态金属是一系列熔点低于或接近环境温度的金属或合金，蕴藏着诸多令人着迷的物理化学特性。其中，一种稀有的多靶点药理学活性液态金属元素——镓，作为新一代功能材料，凭借其特定的理化性质、良好的生物安全性和独特的制药活性，在抗菌、抗炎、抗癌、成骨、放射药理学、分子成像等许多领域显示出巨大的应用潜力。
近年来，为满足液态金属镓及其合金的爆炸性要求，许多物理或化学性质的调查越来越多地被披露。然而，不同的结构和物理/化学成分、与生物体的复杂相互作用以及机制解释不足，给镓基药物的临床转化带来了严重挑战。在此篇论文中，作者对镓基液态金属的药物制剂进行了相对详尽的总结：系统地提出用于筛选药物制剂的镓基液态金属的新见解，这有望提高活性药物成分(Ga(0)/Ga(III))的生物利用度、靶向性、生物相容性和药理学功效；此外，还概述了这些新兴镓基药物尚未解决的挑战和未来前景，期望给未来的学术探索和镓基药物的转化提供参考。
总的来说，镓基药物具有巨大的药物配方和药理活性，为未来的药物开发开辟了巨大的潜力。
TOC. “镓基液态金属药物“理论框架。镓基液态金属药物的研究过程：由典型的物理化学特征过渡到主要药理活性、代表性药物制剂（如化合物、复合物、纳米药物、敏化剂和生物活性材料）及其应用。
图1 镓基药物开发的时间表。
图2 镓及其衍生物的典型抗菌机制。（A）细菌的主要铁获取机制：i）血红蛋白/铁载体依赖性摄取系统，ii）铁摄取系统含有特定的表面受体，iii）亚铁离子转运系统。（B）“特洛伊木马”策略，即Ga3+作为非功能性Fe3+模拟物，有效干扰铁代谢/铁稳态，进而引发下游效应；（C）刺激反应策略，即通过物理化学刺激诱导ROS产生、热量积聚和形状转变；（D）机械损伤策略，即通过镓基液态金属的物理变形诱导破坏力，包括包膜应力、膜破裂、生物膜破裂。
图3 镓的抗肿瘤活性。A） “铁的竞争”机制，B） ER应激介导细胞死亡，并通过阻止GSH修复来强制铁死亡；（C） 膜完整性的破坏，引发脂质过氧化物和最终铁死亡。（D） 用于重建阳性杀瘤免疫反馈回路的抗原捕获和免疫刺激镓纳米平台。
图4 镓的成骨活性。A） 基因表达调控：镓可能抑制破骨细胞分化，从而阻碍骨再吸收；B）减少酶分泌：镓对负责骨基质降解和骨吸收的酶具有抑制作用；C）影响钙稳态：镓可能通过影响钙稳态来减少骨破坏，并增加骨钙含量和羟基磷灰石晶粒的完整性；（D）促进成骨细胞分化：镓可能通过增强成骨细胞表型的早期分化来促进骨再生。
图5 镓（III）化合物和镓（III）络合物。（A） Ga（III）化合物，例如硝酸镓和氯化镓，可能在水溶液中完全电离并发生水解，因此在降低的生物利用度和药理作用方面构成挑战。第二代Ga（III）治疗剂：（B） 临床Ga（III）络合物，例如麦芽酸镓（GaM）和三（8-羟基喹啉）镓（III）（KP46）；（C）具有不同配位构型的临床前Ga（III）配合物。
图6 镓基纳米药物。（A） 通过Ga3+与配体的自组装合成的镓（III）基纳米药物。（B） 潜在的配体包括多酚、黄酮、乙醛酸和吲哚。（C） 镓（0）基纳米药物利用镓基液态金属的内在治疗活性，并释放出活性药物成分（Ga3+）。
图7 镓基液态金属充当物理化学疗法的能量敏化剂：（A） 光敏剂；（B）磁敏化剂；（C）微波敏化剂；（D）热敏剂；（E）化学敏化剂。
图8 含镓生物活性材料 （A） 骨再生支架，镓在i）生物活性玻璃和ii）生物陶瓷中的掺入不仅可以作为网络形成剂/改性剂，还可以作为活性药物成分。（B）牙科/骨科植入物，镓的掺入可以在不影响生物相容性和机械性能的情况下诱导抗菌效应，并为可注射/3D打印植入物提供创新应用范围；（C） 止血复合材料，含镓生物活性复合材料可能有助于缓解炎症反应（抗菌和抗炎活性）并引发止血；（D） 典型应用示意图。
图9 镓放射性同位素和镓基液态金属的医学成像。（A） 镓放射性同位素作为PET成像造影剂：i）68Ga-DOTA衍生物的分子结构；ii）在不到9天内对不同肿瘤实体的6名患者进行18F-FDG PET和68Ga FAPI PET成像的个体内比较。（B） 用于开发诊断剂的镓基液态金属：i）注入猪肾的宏观液态金属的X射线图像；经许可转载。ii）肿瘤内液态金属颗粒的CT和MRI图像；经许可转载。iii）用于靶向肿瘤PA成像的液态金属纳米胶囊；经许可转载。
图10 镓基药物载体。A） Tf-Ga-DOX偶联物的结构示意图。（B）典型的药物递送策略：i）抗体-受体特异性结合，用于主动靶向药物递送；ii）通过内吞作用递送药物；iii）用于主动靶向药物递送的可控驱动；（C）表面改性用于构建镓基液态金属纳米载体：i）表面可逆氧化层形成；ii-vi）多种表面改性的镓基液态金属纳米载体，包括简单的表面氧化、无机金属/非金属结构、化学、天然和生物改性，可以通过物理/化学吸附增强药物递送能力。（D） 通过外部刺激控制的受控驱动进行主动靶向药物递送的示意图。（E） 通过外部刺激控制药物释放的代表性策略。
随着各种药物制剂的出现，包括镓化合物、镓络合物、镓放射性同位素、镓基纳米药物和镓基液态金属，镓基药物在新药开发和综合应用方面可能会出现一系列突破性发现和突破性技术，同样也面临着部分挑战。但总的来说，尽管现有的挑战仍有待解决，但该领域的持续快速发展预示着镓基药物的光明未来。
原文信息：
Liquid metal gallium pharmaceuticals
Dawei Wang a, b, #, *, Wei Xu a, b, #, Yuxin Liu a, b, Luying Chen a, b, Ting He a, b, Hong Tan a, b, Shuting He a, b, Jie Zhu a, b, Caiting Wang a, b, Zhongyang Yu c, d, Chong Li e, f, Weidong Pan a, b, Wei Rao g, h, *, and Jing Liu g, h, *原文链接：
