原子部分电荷（partial charges）对于理解分子结构、相互作用和反应性至关重要，但这一概念仍不明确，缺乏精确的量子力学定义。准确测定原子粒子电荷在化学合成、应用材料科学和理论化学等领域具有深远影响，例如它们在分子动力学模拟中发挥着关键作用，而分子动力学模拟可作为观察化学过程的计算显微镜。迄今为止，尚无通用的实验方法能够量化化合物中单个原子的部分电荷。澳大利亚维也纳大学Tim Gruene团队提出了一种名为ISFAC（Ionic Scattering Factors）建模的实验方法，通过三维电子衍射（3D ED） 技术，首次实现了对晶体中原子部分电荷（partial charges） 的实验测定。该方法基于Mott-Bethe公式，通过将每个原子的散射因子建模为其中性态和离子态的线性组合，并引入一个可优化的电荷参数，从而在常规晶体结构精修的基础上，直接获得每个原子的绝对部分电荷值。研究团队将该方法成功应用于抗生素（如环丙沙星）、氨基酸（如组氨酸和酪氨酸）以及无机沸石（ZSM-5）等多种化合物，展示了其广泛的适用性和高精度。研究成果以Experimental determination of partial charges with electron diffraction为题发表于Nature。
核心创新点包括：
1.首次提出一种通用的实验方法，通过电子衍射直接测定晶体中所有原子的部分电荷，无需依赖理论计算或极高分辨率数据；
2.引入离子散射因子（ISFAC）模型，将每个原子的散射因子表示为中性原子和离子散射因子的线性组合，通过一个可精修的参数直接反映其部分电荷；
3.特别处理氢原子的散射行为，使用H⁺的散射因子进行精修，显著提高了氢原子位置和电荷的准确性，并使其能像重原子一样自由精修；
4.展示了该方法在有机、生物分子和无机材料中的广泛应用，并与多种量子化学计算方法结果高度一致（Pearson相关系数达0.8以上）；
5.揭示了电子衍射相比X射线衍射在电荷灵敏度上的固有优势，因为电子与静电势的相互作用更强，更适合用于电荷分布的研究。
图1：在iSFAC中，晶体结构中的化学环境至关重要。
图2：原子散射因子f(s)与数据分辨率的对比图
图3：盐酸环丙沙星的实验部分电荷
图4：氨基酸的实验部分电荷。
图5：组氨酸构象的计算能量比较。
图6：在三个不同数据集（DS1、DS2和DS3）上对ZSM-5进行的实验部分电荷分析。
