在有机合成领域，C(sp3)-N键的构建是合成含氮生物活性分子、药物及功能材料的关键过程。铜催化的自由基C(sp3)-N偶联反应在过去十年中已成为合成催化领域的重要研究方向，然而还存在难以实现对映收敛性和难以精准调控立体选择性等难题。同时，生物催化构建C(sp3)-N键虽发展迅速（如转氨酶、亚胺还原酶的应用），但将铜催化自由基偶联整合到生物催化中的研究仍属空白。
二、【创新成果】
基于以上难题，美国约翰霍普金斯大学黄雄怡助理教授、浙江工业大学杨云芳教授、美国犹他州立大学饶毅副教授联合在Science上发表了题为“Enantioconvergent benzylic C(sp3)-N coupling with a copper-substituted nonheme enzyme”的论文，报道了一种基于铜取代非血红素酶的光生物催化方法，用于自由基苯基C(sp3)-N对映收敛偶联反应。以罗丹明B作为光氧化还原催化剂，研究人员鉴定出一种铜取代的苯丙氨酸羟化酶CvPAH，该酶可促进N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯与苯胺之间的对映体脱羧胺化。随后定向进化重塑了活性位点，使大多数底物具有高对映选择性。基于分子建模和机理研究，研究人员提出该酶可容纳铜-苯胺复合物，并与苄基自由基发生反应。本研究将非天然生物催化过渡金属催化的范围扩展至铜催化的自由基偶联反应。
三、【图文解析】
图1不对称自由基C(sp3)-N偶联酶平台的设计©2025 AAAS
图2通过定向进化优化CvPAH用于光脱羧C-N偶联©2025 AAAS
图3 CvPAH胺化酶催化自由基C-N偶联的底物和反应范围评价©2025 AAAS
图4反应机理研究©2025 AAAS
四、【科学启迪】
受铜光催化体系的启发，研究人员选择N-羟基邻苯二甲酰亚胺（NHPI）酯作为底物，利用罗丹明 B 作为光氧化还原催化剂，通过铜取代的非血红素铁酶（如苯丙氨酸羟化酶CvPAH）构建催化体系。首次将铜催化的自由基C(sp3)-N偶联整合到生物催化中，结合酶的遗传可调性与铜催化的广谱性，为高选择性胺化反应提供了新平台。本研究通过将铜自由基化学与非血红素酶的人工进化相结合，突破了传统化学与生物催化的边界，实现了高效、高选择性的苄位C(sp3)-N键对映收敛性构建，为复杂手性胺的绿色合成提供了全新范式。
原文详情：Enantioconvergent benzylic C(sp3)-N coupling with a copper-substituted nonheme enzyme(Science2025,389, 741-746)
本文由大兵哥供稿。
